Является ли диабет типа 2 аутоиммунным заболеванием?

Является ли диабет типа 2 аутоиммунным заболеванием?

Диабет второго типа находится в процессе пересмотра определения как аутоиммунное заболевание, а не просто нарушение обмена веществ, сказал автор нового исследования, опубликованного в Nature Medicine на этой неделе, результаты которого могут привести к новым методам лечения диабета, которые направлены на иммунную систему, а не пытаются контролировать уровень сахара в крови.

В рамках исследования исследователи показали, что антитело анти-CD20, направленное на уничтожение зрелых В-клеток иммунной системы, остановило развитие диабета 2-го типа у лабораторных мышей, склонных к развитию заболевания, и восстановило нормальный уровень сахара в крови.

Anti-CD20, доступный в США под торговыми марками Rituxan и MabThera, уже одобрен в качестве метода лечения некоторых аутоиммунных заболеваний и рака крови у людей, но необходимы дополнительные исследования, чтобы убедиться, что он будет работать против диабета у людей.

Исследователи считают, что инсулинорезистентность, отличительная черта диабета 2-го типа (в отличие от диабета 1-го типа, при котором разрушаются клетки, вырабатывающие инсулин), является результатом воздействия В-клеток и других иммунных клеток на собственные ткани организма.

Соперник Дэниел Винер, ныне патологоанатом эндокринной системы Университетского здравоохранения Университета Торонто в Онтарио, Канада, начал работать над исследованием в качестве аспиранта на Медицинской школе Стэнфордского университета в Калифорнии, США. Он сказал это прессе:

«Мы находимся в процессе переопределения одного из самых распространенных заболеваний в Америке как аутоиммунное заболевание, а не просто метаболическое заболевание.»

«Эта работа изменит представление людей об ожирении и, вероятно, повлияет на медицину в ближайшие годы, поскольку врачи начнут переключать свое внимание на иммуномодулирующее лечение диабета 2-го типа», — добавил он.

Это открытие приближает диабет 2-го типа, до сих пор считавшийся метаболическим заболеванием, к диабету 1-го типа, при котором иммунная система атакует и разрушает клетки поджелудочной железы, вырабатывающие инсулин.

Диабет второго типа возникает, когда ткани организма постепенно становятся все более устойчивыми к инсулину, гормону, который вытирает диетическую глюкозу и транспортирует ее в клетки для преобразования в энергию.

Мы не знаем, что вызывает резистентность тканей к инсулину при диабете 2-го типа, но мы знаем, что это связано с ожирением и часто протекает в семьях.

Соавторами исследования наряду с Даниэлем Винером являются его брат-близнец Шон Винер, сотрудник больницы для больных детей при Торонто, и Лей Шен, научный сотрудник Стэнфордского университета. Старшим автором является профессор патологии Стэнфорда Эдгар Энглман, который также является директором Стэнфордского центра крови.

Несколько лет назад Дэниел и Шон Винер начали думать, что иммунные клетки, включая Т-клетки (участвующие в основном в клеточных иммунных реакциях) и В-клетки (участвующие в основном в реакции антител), могут вызвать воспаление в жировой ткани, которая окружает и защищает внутренние органы.

Кормление мышей высокожирным, высококалорийным рационом питания приводит к этому типу воспаления, в результате чего жировые клетки растут быстрее, чем кровоснабжение (то же самое происходит и у людей с диабетом 2-го типа). Так что жировые клетки начинают отмирать, проливая свое содержимое, которое иммунная система очищает клетки, макрофаги, приходят и убирают.

«Эта иммунная реакция вызывает хаос в жировой ткани.»

Изучая реакцию более внимательно, исследователи обнаружили, что в ней участвуют не только макрофаги, но и Т-клетки и В-клетки, которые постепенно подавляют способность остальных жировых клеток реагировать на инсулин, заставляя жирные кислоты просачиваться в кровь.

Слишком высокий уровень жирных кислот в крови приводит к жирным заболеваниям печени, высокому уровню холестерина, высокому артериальному давлению и еще большей устойчивости организма к инсулину.

Чтобы проверить свои идеи в то время (статья 2009 года также в области медицины природы с Шоном Винером, как первый автор описывает эту раннюю работу) исследователи кормили лабораторных мышей на высокожирной, высококалорийной диете, чтобы через несколько недель они начали расти ожирение и уровень сахара в крови начал расти. Но когда исследователи блокировали действие Т-клеток, клеток иммунной системы, которые вызывают реакции внутри клеток в тканях, мыши не продолжали развиваться сахарный диабет.

Поэтому они начали исследовать В-клетки, клетки, которые работают, стимулируя Т-клетки и вырабатывая антитела. Они были заинтересованы в В-клетках, потому что антитела, которые они делают не только защищают организм от инфекции, но и могут вызвать заболевание.

Для этой части своей работы они генно-инженерные мыши испытывали недостаток В-клеток, затем помещали их на диету с высоким содержанием жира и калорий и обнаружили, что они не развивают инсулинорезистентность. Но когда они вводили этим же мышам В-клетки или антитела мышей, устойчивых к ожирению и инсулину, их способность к метаболизму глюкозы снижалась, а уровень инсулина натощак повышался.

Чтобы посмотреть, возникает ли такой эффект у людей, исследователи изучили 32 человека с избыточным весом, соответствующих по возрасту и весу, и различающихся только по чувствительности к инсулину.

Они обнаружили, что люди с резистентностью к инсулину производят антитела против некоторых собственных белков, в то время как те, кто не инсулинорезистентен, не имеют таких антител.

Дэниел Винер сказал, что это «очень наводит на мысль» о том, что развитие инсулиновой резистентности у людей включает в себя целенаправленное воздействие организма на собственные белки.

«Он действительно связывает понятие резистентности к инсулину с аутоиммунным иммунитетом, — объяснил он.

Винер считает, что однажды можно будет разработать вакцины против диабета 2-го типа, которые вызовут скорее защитные, чем вредные иммунные реакции, «если мы сможем определить группу антител, которые могут защитить от развития устойчивости к инсулину», — предположил он.

На заключительном этапе исследования исследователи протестировали действие мышиного аналога одобренного FDA антитела Rituximab против CD20 у мышей, питающихся высокожирным высококалорийным рационом в течение 6 недель. Они показали, что анти-CD20 захватывает зрелые клетки группы B и направляет их на разрушение.

Однако анти-CD20 не остановил образование новых В-клеток: после начального периода лечения мыши повысили способность к метаболизму глюкозы и повысили уровень инсулина, но через некоторое время, как и в ходе лечения, продолжавшегося 40 дней, начали вновь развивать инсулинорезистентность по мере образования новых партий В-клеток.

Исследователи предостерегли от поспешных выводов о том, что Rituximab будет работать так же у людей, особенно если у них диабет 2-го типа уже установлен.

Энглман сказал, что хотя их результаты «настоятельно указывают на то, что иммунная модуляция должна рассматриваться как потенциальная терапия человека», пока мы не сможем доказать эти эффекты у людей и успешно протестировать методы лечения в клинических испытаниях, «диета и физическая нагрузка все еще являются лучшими способами профилактики диабета 2 типа у людей».

Средства на исследования поступили от Национальных институтов здравоохранения. Дэниел и Шон Уайнер, Стэнфордский университет и Больница для больных детей в Торонто, подали совместные патентные заявки в связи с использованием В-клеток и других агентов, как описано в исследованиях.

«В-клетки стимулируют инсулинорезистентность за счет модуляции Т-клеток и выработки патогенных IgG-антител.»Даниэль А Винер, Шон Винер, Лей Шен, Персис П. Вадя, Джейсон Янта, Джеффри Палтсер, Хьюберт Цуй, Пинг Ву, Мэттью Дэвидсон, Майкл Н. Алонсо, Хвей Икс Леонг, Алек Глассфорд, Мария Кеймол, Джастин А Кенкель, Томас Дэвид Ф Трейси, МакТеддер.Природная медицина, Опубликовано онлайн: 17 апреля 2011 г. DOI:10.1038nm.2353

Источник: Стэнфордская медицинская школа (пресс-релиз от 17 апреля 2011 г.).