Ученые останавливают и устраняют связанные с Альцгеймером повреждения мозга у мышей.

Ученые останавливают и устраняют связанные с Альцгеймером повреждения мозга у мышей.

По данным Национального института по проблемам старения, болезнь Альцгеймера поражает более 5 миллионов взрослых американцев.

Нарушение мозга было связано с накоплением зубного налета и дисфункциональных белков в мозгу. Большая часть существующих исследований сосредоточена на накоплении белковой амилоидной бета-версии, но в более поздних исследованиях использовались новейшие методы визуализации для исследования другого белка, называемого тау.

В здоровом мозгу белковый тау способствует нормальному функционированию нейронов. Мозг имеет своего рода систему клеточного транспорта, которая переносит клеточные частицы, молекулы пищи и другие материалы вдоль чего-то похожего на железнодорожные пути.

Обычно тау помогает трекам оставаться прямолинейными. Однако у пациентов Альцгеймера тау-белк распадается на так называемые запутывания, которые являются токсичными прядями, повреждающими мозг. Пути больше не могут оставаться прямыми, и это приводит не только к слабоумию, но и ко многим другим нейродегенеративным заболеваниям, включая прогрессирующий надъядерный паралич и кортикобазальную ганглионическую дегенерацию.

В настоящее время исследователи из Медицинской школы Вашингтонского университета в Миссури изучили поведение протеина тау как у мышей, так и у обезьян, а также возможные пути его снижения.

Эту группу возглавлял д-р Тимоти Миллер, профессор неврологии университета Дэвид Клэйсон, и ее результаты были опубликованы в журнале Science Translational Medicine.

Изучение тау-протеина и возможностей лечения у мышей

Миллер и команда исследовали генетически модифицированных мышей, секретирующих мутировавшую версию тау, которая сгущается легче и поэтому более склонна к образованию спутанных клубней.

К 6 месяцам у мышей развились запутывания, а к 9 месяцам появились признаки неврологических повреждений.

Ученые использовали антисенсовый олигонуклеотид для снижения уровня тау. Антисенсовые олигонуклеотиды — это отдельные нити нуклеиновых кислот, которые связываются с РНК-мишенью, уменьшая или модифицируя ее экспрессию. Они были синтезированы исследователями в терапевтических целях.

РНК способствует обмену генетической информацией между ДНК и белками. Однако синтетически созданные олигонуклеотиды разрушают цепочку «ДНК делает РНК источником белка», разрушая РНК «среднего человека», прежде чем она сможет создать белок.

Миллер и команда давали 9-месячным мышам антитавровый олигонуклеотид каждый день в течение месяца. Затем они измеряли общее количество тау-РНК, общего количества тау-белка, а также количество тау-белка в мозгу мышей по достижении ими 12-месячного возраста.

Синтетическая молекула понижает уровень тау-белка, возвращает повреждение мозга.

Все три параметра значительно снизились у мышей, обработанных олигонуклеотидом, по сравнению с контрольной плацебо-группой мышей.

Что более важно, уровень общего содержания тау-белка и тау-белка в 12-месячных мышах был ниже, чем в 9-месячных мышах, которые не лечились. Это говорит о том, что антисенсовое лечение олигонуклеотидами не только остановило накопление тау, но и обратило вспять этот процесс.

» Мы показали, что эта молекула снижает уровень тау-белка, предотвращая и, в некоторых случаях, обращая вспять неврологический ущерб. Это соединение является первым, что было показано, чтобы обратить вспять связанные с тау повреждения мозга, который также имеет потенциал для использования в качестве терапевтического средства у людей».

Доктор Тимоти Миллер.

Кроме того, прошедшие лечение мыши жили дольше, чем необработанные, на месяц дольше, чем необработанные, и лучше строили гнезда. Это говорит о том, что они лучше функционировали в социальном плане, когнитивно и обладали превосходными двигательными навыками — функциями, которые часто нарушаются у людей с болезнью Альцгеймера.

Наконец, обработанные мыши не показали признаков сокращения гиппокампа и нейронной смерти в возрасте 9 месяцев — время, в которое генетически модифицированные мыши обычно отображают эти отклонения.

Проверка наркотиков на обезьянах.

В настоящее время д-р Миллер и его команда также принимают участие в клинических испытаниях, в ходе которых проверяется, как олигонуклеотиды действуют на животных, похожих на человека.

Команда исследовала влияние синтетических молекул на макаки, потребляющие крабов. Они вводили две дозы нуклеотидов или две дозы плацебо с разницей в 1 неделю непосредственно в спинномозговую жидкость, как это было бы при лечении людей.

Исследование показало, что и у обезьян олигонуклеотид снижает содержание как тау-РНК, так и тау-белка в мозгу. Уровень тау-белка также отражался в спинномозговой жидкости.

«Исследование обезьян показало, что более низкий тау в спинномозговой жидкости коррелирует с более низким тау в мозгу», — объясняет доктор Миллер. «Это важно, если мы собираемся оценивать этот подход к лечению у людей, потому что нет неинвазивного способа измерения уровня тау в мозгу. Это соотношение говорит нам о том, что мы можем использовать уровни тау в спинномозговой жидкости в качестве заменителя уровней тау в мозгу».

Доктор Миллер также комментирует последствия своего исследования для нейродегенеративных и нейромышечных методов лечения. Он говорит

» Переплетения тау коррелируют со снижением когнитивных способностей при некоторых заболеваниях. Это многообещающий новый подход к опусканию тау, но мы должны проверить, безопасен ли он у людей, и действительно ли он опускает тау, как он предназначен для этого, прежде чем мы перейдем к вопросу о том, оказывает ли он какое-либо влияние на болезнь. Но все, что мы видели до сих пор, говорит о том, что это стоит исследовать как потенциальное лечение для людей.»