Стратегия выживания раковых клеток побеждена новым подходом

16 января 2018
Стратегия выживания раковых клеток побеждена новым подходом

Стратегия выживания раковых клеток побеждена новым подходом

Стратегия выживания раковых клеток потерпела поражение с помощью нового подхода

Аутофагия — термин, означающий «самоуничтожение» в греческом языке — это, как правило, способ клетки оставаться упорядоченной и функциональной.

Это связано с тем, что при запуске аутофагии клетки расщепляют элементы, которые больше не являются полезными, и «перерабатывают» материал для повторного использования.

Было доказано, что этот процесс имеет сложные последствия для раковых клеток; иногда он помогает уничтожить их, но иногда помогает им процветать.

Один из способов, которым раковые клетки используют аутофагию «в своих собственных интересах», — избежать апоптоза или гибели клеток.

Апоптоз и аутофагия основаны на схожих механизмах разложения клеточного материала, который больше не является полезным. Но в то время как апоптоз принимает эту разборку до конца, в конечном счете, вызывая гибель клетки, при аутофагии смерть откладывается из-за переработки части клеточного материала.

Во многих случаях исследователи обнаружили, что химиотерапия и радиотерапия могут увеличить присутствие аутофагии в раковых клетках, что фактически позволяет им перейти в режим «перерыва», который помогает им избежать гибели клеток и возобновить свою деятельность позже.

Хотя исследователи изучили важность ингибиторов аутофагии для развития апоптоза, основные механизмы, обеспечивающие гибель клеток при торможении этого процесса рециркуляции, остаются неясными.

Теперь исследователи из онкологического центра Университета штата Колорадо в Авроре начали изучать некоторые из этих механизмов, что также позволило им разработать новую стратегию обхода аутофагии опухолевых клеток и более эффективно вызвать их смерть.

Результаты этого исследования, проводившегося под руководством Эндрю Торберна, в настоящее время опубликованы в журнале Developmental Cell.

Аутофагия как «подвешенная анимация».

В новом исследовании исследователи объясняют, что пока загадочной связью между аутофагией и апоптозом является фактор транскрипции FOXO3a, который является белком, несущим с собой «инструкции» о том, что должно происходить на клеточном уровне.

«Проблема, — говорит Торберн, — заключается в том, что многие противораковые средства ставят раковые клетки на грань смерти. Но клетки используют аутофагию, чтобы попасть в своего рода подвешенную анимацию, останавливаясь, но не умирая.»

» Мы не хотим, чтобы раковые клетки останавливались, мы хотим, чтобы они умерли. Мы показываем, что FOXO3a может иметь значение между этими двумя результатами».

Оказывается, FOXO3a играет ключевую роль в клеточном гомеостазе, связанном с аутофагией, то есть помогает регулировать этот процесс. Интересно, однако, что аутофагия также помогает регулировать уровни этого транскрипционного фактора.

Другими словами, когда присутствие аутофагии увеличивается, уровни FOXO3a снижаются, а когда аутофагия снижается, вырабатывается больше FOXO3a, что ускоряет процесс переработки клеток. Это означает, что аутофагия остается на постоянном уровне, иногда даже несмотря на действие химиотерапевтических препаратов.

Предыдущие исследования, проведенные в лаборатории Торберна, показали, что еще один белок — известный как ПУМА — является ключевым в «говорящих» клетках, когда нужно самоуничтожаться. Теперь Торберн и его команда также обнаружили, что FOXO3a может увеличить экспрессию гена, который стимулирует производство ПУМА.

Короче говоря, при ингибировании аутофагии образуется больше FOXO3a, и когда это происходит, повышенный уровень FOXO3a помогает увеличить присутствие аутофагии в раковых клетках снова. Но в то же время транскрипционный фактор увеличивает присутствие ПУМА, который приводит к гибели клеток.

Механизм предлагает комбинированную терапию

После этих открытий ученым было интересно узнать, смогут ли они использовать эти механизмы, чтобы сделать раковые клетки более уязвимыми для апоптоза. Их стратегия включала использование ингибиторов аутофагии наряду с препаратом подавления опухоли под названием «Натлин».

Хотя известно, что этот препарат замедляет рост раковых клеток, он не был связан с их гибелью. Таким образом, исследователи хотели узнать, можно ли, объединив его с ингибиторами аутофагии, более эффективно стимулировать апоптоз.

Причина, по которой Торберн и его коллеги решили совместно протестировать обе терапии, заключается в том, что ингибирование аутофагии и ореховое масло, как известно, увеличивают выработку ПУМА, хотя они и делают это по независимым каналам: FOXO3a и коэффициент транскрипции, известный как р53, соответственно.

«То, что мы хотели бы увидеть, — говорит первый автор Брент Фитцвальтер, — это то, приведут ли эти две вещи вместе — орех и аутофагия — к увеличению ПУМА после точки ингибирования роста и фактической гибели клеток».

Проанализировав серию тестов, проведенных на клеточных культурах и мышиных моделях опухолей рака, исследователи были рады видеть, что эта стратегия работает так, как они надеялись.

» В результате мы превратили лекарство, которое может замедлить рост опухоли, но не может убить раковые клетки, в лекарство, которое теперь убивает клетки».

Эти результаты, добавляют исследователи, могут заложить основу для будущих клинических испытаний, в ходе которых это комбинированное лечение будет проверено на практике, чтобы подтвердить его эффективность.