Антираковый агент останавливает метастаз в процессе лечения.

Антираковый агент останавливает метастаз в процессе лечения.

Подобно микроскопическим дюймовым червям, раковые клетки ускользают от опухолей, перемещаясь и оседая в других частях тела. Теперь исследователи Медицинского колледжа Вейла Корнелла сообщают в сегодняшнем онлайн-издании журнала Nature, что новые противораковые средства разрушают ходьбу, которую эти клетки используют для миграции, останавливая их на своих путях.

Мыши, имплантированные раковыми клетками и обработанные макрокетоном малой молекулы, прожили полную жизнь без распространения рака, по сравнению с контрольными животными, которые все умерли от метастаза. Когда макрокетону дали через неделю после введения раковых клеток, он все еще блокировал более 80 процентов метастазирования рака у мышей.

Эти результаты являются очень обнадеживающим направлением для разработки нового класса противораковых средств, первого, который специально остановит метастазы рака, говорит ведущий исследователь исследования, доктор Синь Юнь Хуанг, профессор кафедры физиологии и биофизики Медицинского колледжа Вейля Корнелла.

«Более 90% больных раком умирают из-за распространения рака, поэтому нам крайне необходимо найти способ остановить этот метастаз», — говорит доктор Хуанг. «Это исследование предлагает смену парадигмы мышления и, возможно, новое направление в лечении.»

Доктор Хуанг и его исследовательская группа работают над макрокетоном с 2003 года. Их работа началась после того, как исследователи в Японии выделили натуральное вещество, получившее название миграстатин, секретируемый бактериями Streptomyces, которое лежит в основе многих антибиотиков. Японские исследователи отметили, что миграстатин оказывает слабое тормозящее действие на миграцию опухолевых клеток.

Затем доктор Хуанг и сотрудники онкологического центра имени Мемориала Слоана-Кеттеринга приступили к созданию аналогов миграстатена — синтетического и более простого в молекулярном отношении. «После многих модификаций мы сделали несколько версий, которые были в тысячу раз мощнее оригинала, — говорит доктор Хуанг. В 2005 году они опубликовали исследование, показавшее, что некоторые из новых версий, включая макрокетон, прекратили метастазы раковых клеток у лабораторных животных, но они не знали, как работает этот агент.

В ходе настоящего исследования исследователи выявили этот механизм. Они обнаружили, что макрокетон нацелен на актиновый цитоскелетный белок, известный как фашин, который имеет решающее значение для движения клеток. Для того, чтобы раковая клетка оставила первичную опухоль, очаровательные пучки актиновых нитей соединяются вместе, как толстый палец. Передний край этого пальца проскальзывает вперед и тянется вдоль задней части камеры. Клетки ползают так же, как и медвежонок.

Макрокетон захватывает индивидуальное обаяние, предотвращая прилипание актиновых волокон друг к другу и формируя толкающий передний край, говорит доктор Хуанг. Поскольку отдельные актиновые волокна слишком мягкие, когда они не скручены вместе, клетка не может двигаться.

Новые эксперименты на животных, подробно описанные в исследовании, подтвердили силу макрокетона. По его словам, препарат не останавливал образование опухолей и рост раковых клеток, вживленных в организм животных, но полностью препятствовал распространению опухолевых клеток по сравнению с контрольными животными. Даже когда макрокетон вводился после образования опухолей, большинство случаев распространения рака блокировалось.

«Это говорит нам о том, что такой препарат, как макрокетон, может быть использован как для предотвращения распространения рака, так и для его лечения», — говорит доктор Хуанг. «Конечно, поскольку это не влияет на рост первичной опухоли, такой препарат должен сочетаться с другими противораковыми методами лечения, воздействующими на рост опухолевых клеток».

Также приятно было узнать, что у мышей было мало побочных эффектов от лечения, по словам доктора Хуанга. «Прелесть такого подхода заключается в том, что в метастатических опухолевых клетках фашистская экспрессия чрезмерна, а в нормальных эпителиальных клетках она выражена лишь на очень низком уровне, поэтому лечение, атакующее фашистскую природу, будет иметь относительно небольшой эффект на нормальные клетки — в отличие от традиционной химиотерапии, направленной против всех разделяющихся клеток», — говорит он.

Доктор Хуанг и его коллеги сообщили о другом ключевом выводе в той же работе «Nature» — о рентгеновских кристаллических структурах фашина и комплекса фашина и макрокетона. Они показали, как макрокетон блокирует активность увлечения. Изображения точно показали, как макрокетон уютно вписывается в карман увлекательности, влияя на то, как он регулирует скручивание актиновой нити. «Молекулярные снимки обеспечивают подход к рациональному проектированию лекарственных препаратов других молекул, подавляющих функцию фашина, терапевтической мишени», — говорит доктор Хуанг.

Эта работа финансировалась Национальными институтами здравоохранения США и Министерством обороны.

В число соучредителей входят доктор Линь Чэнь, доктор Шэнджу Ян и доктор Джиллиан Чжан — все из медицинского колледжа Вайля Корнелла и доктор Жан Яконсик из Брукхэвенской национальной лаборатории. Авторы не заявляют о наличии конкурирующих финансовых интересов.