АЛС: Как токсичные белки могут защитить нейроны.

АЛС: Как «токсичные» белки могут защитить нейроны.

Ученые обнаружили, что, хотя небольшие агрегаты SOD1 могут вызвать неврологическое заболевание, вполне возможно, что более крупные агрегаты действительно могут помочь защитить нейроны.

Ведущий автор исследования Чэн Чжу Чжу, доктор философии из Университета Северной Каролины в Чепел-Хилле (UNC-Chapel Hill), и его коллеги недавно представили свои результаты в сборнике научных трудов Национальной академии наук.

Боковой амиотрофический боковой склероз (БАС), также известный как болезнь Лу Герига, является нейродегенеративным заболеванием, которое, по оценкам, затрагивает около 14 000-15 000 человек в Соединенных Штатах.

В ALS моторные нейроны — нервные клетки, которые контролируют добровольное движение мышц, — будут постепенно ухудшаться. По мере развития болезни симптомы будут ухудшаться, и люди с таким состоянием в конечном итоге утратят способность ходить, говорить и дышать.

Не существует лекарства от АЛС, и большинство людей с этой болезнью умирают в результате дыхательной недостаточности. Чаще всего это происходит в течение 3-5 лет с момента появления симптомов.

Точная причина возникновения ALS остается неясной, но исследователи установили мутации в гене SOD1 в качестве возможного виновника.

Исследования показали, что эти мутации приводят к образованию токсичных белков SOD1 и что они образуют волокнистые агрегаты, которые могут разрушать двигательные нейроны.

Тримеры, фибриллы и нейроны.

Как поясняют Жу и его коллеги, существуют два типа волокнистых агрегатов, образованных белками SOD1: небольшие агрегаты, которые состоят всего из нескольких белков SOD1, и более крупные агрегаты, или фибриллы, которые состоят из нескольких белков SOD1.

В одном из предыдущих исследований было установлено, что волокнистые агрегаты, состоящие всего из трех белков SOD1 — так называемых «тримеров» — могут разрушать моторные нейроноподобные клетки. Однако доказательств токсичности более крупных фибрилл было немного, и многие исследования не показали, что они наносят вред нейронам.

Более того, команда отмечает, что препараты, разработанные для очистки более крупных волокнистых агрегатов от моторных нейронов, не показали успеха в клинических испытаниях.

Возникает вопрос: действительно ли более крупные волокнистые агрегаты являются причиной смерти нейронов? Чтобы выяснить это, Чжу и его коллеги решили сравнить влияние тримеров и больших фибрилл на нейроны — но это было не без трудностей.

«Одна из проблем, — отмечает Чжу, — заключается в том, что более мелкие структуры, такие как тримеры, как правило, существуют лишь на переходном этапе на пути к формированию более крупных структур».

«Но нам удалось найти мутацию SOD1, — добавляет он, — которая стабилизирует структуру тримера и другую мутацию, способствующую созданию больших фибрилл за счет более мелких структур».

«Итак, мы смогли разделить действие этих двух видов белка.»

Большие волокна защищают, а не разрушают.

В своем исследовании исследователи оценили влияние мутантных белков SOD1 на клетки, имитирующие моторные нейроны, разрушаемые у людей с АЛС.

По сравнению с моторно-нейроноподобными клетками, обладающими нормальными белками SOD1, ученые обнаружили, что мутантные белки SOD1, которые в первую очередь формируют тримеры, убивают моторно-нейроноподобные клетки.

«Рассматривая различные мутанты SOD1, мы заметили, что степень токсичности коррелирует со степенью образования тримеров, — говорит Чжу.

Однако они обнаружили, что когда мутант SOD1 вырабатывает белки, образуя более крупные фибриллы, подавляющие тримеры, функционирование моторных нейроноподобных клеток сравнимо с нормальными клетками SOD1. Это говорит о том, что большие фибриллы защищают нейроны, а не разрушают их.

По мнению исследователей, эти данные указывают на то, что стимулирование фибрилляции в мозгу может быть потенциальным методом лечения ALS, вызванным мутациями в генах SOD1.

И возможные преимущества могут не ограничиваться ALS; ряд нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера, обусловлены агрегатами фибриллового типа.

» Хотя ALS, ассоциированный с SOD1, представляет собой небольшую часть всех случаев ALS, обнаружение происхождения нейротоксичности в агрегации SOD1 может пролить свет на первопричины целого класса нейродегенеративных заболеваний».

Старший автор Николай Дохолян, к.ю.н., к.ю.н., UNC-Chapel Hill

В настоящее время исследователи планируют узнать больше о том, как мутантные белки SOD1 производят тримеры и определяют препараты, которые могут блокировать их образование.